“最是人間留不住，朱顏辭鏡花辭樹?！?/p>

(資料圖片)

容顏常駐是無數(shù)人無法企及的夢想。然而，科學家發(fā)現(xiàn)，人類大腦中有個控制新陳代謝的“開關”，打開這一“開關”能減緩新陳代謝，從而在治療疾病和延緩衰老方面發(fā)揮作用。

近日，美國圣路易斯華盛頓大學教授陳紅團隊發(fā)表在《自然-代謝》上的一篇論文，找到了打開人類大腦新陳代謝開關的“遙控器”。借助超聲刺激下丘腦視前區(qū)（POA）神經(jīng)元，研究人員成功誘導小鼠和大鼠進入“冬眠”狀態(tài)。這意味著，人類離留住青春、頑疾治療、延年益壽等“終極夢想”更近了一步。

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超聲波刺激大腦深部示意。受訪者供圖

提出超聲波“遙控”神經(jīng)元假想

“這項研究的亮點是通過超聲波控制大腦神經(jīng)元，使小老鼠進入低體溫和低代謝的類蟄眠狀態(tài)。我們在該類神經(jīng)元中，發(fā)現(xiàn)了感受超聲波的離子通道，進而解釋了該技術的潛在機理?！标惣t告訴《中國科學報》。

在自然界，冬季或食物匱乏時，有些動物能進入冬眠狀態(tài)。它們會降低體溫、減緩代謝速率和能量消耗，在不吃不喝的情況下度過數(shù)月。此外，還有些動物還能短期蟄眠（torpor）——進入一種低體溫、心率和代謝率，同時抑制其他身體活動的暫時低能耗狀態(tài)。

對人類來說，冬眠或蟄眠無疑是神秘而充滿誘惑的。太空旅行、醫(yī)療健康，我們有太多重要場景，亟需擁有這種能力。

科學家對冬眠機制的認識也在不斷刷新，最初人們認為冬眠由血液中的內(nèi)源性成分引起。2020年，美、日科學家在《自然》雜志發(fā)表“背靠背”論文，指出在小鼠下丘腦的視前區(qū)找到調(diào)控蟄眠的特殊神經(jīng)元，通過光遺傳或化學遺傳手段人工激活這些神經(jīng)元，能使小鼠進入可逆的蟄眠或冬眠狀態(tài)。

“看到《自然》這兩篇論文的時候，我們很受啟發(fā)?！痹撜撐牡谝蛔髡?、圣路易斯華盛頓大學博士后楊垚亨對《中國科學報》說，“這證實了冬眠由下丘腦特定腦區(qū)所控制，相當于知道大腦里有這樣一個控制冬眠的開關，就看我們能不能找到‘遙控器’去打開它?！?/p>

陳紅團隊長期致力于超聲波研究，而超聲波是目前已知唯一無損，可穿透人類顱骨，達到并對深腦區(qū)產(chǎn)生作用的物理波。

很快，一個用超聲波“遙控”冬眠控制神經(jīng)元的假想被提了出來。

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超聲誘導人工冬眠示意。受訪者供圖

發(fā)現(xiàn)關鍵的1℃，那條“大魚”來得太突然

2021年初，陳紅團隊經(jīng)過前期調(diào)研，正式啟動該研究。他們的思路很明確：將超聲波聚焦在控制冬眠的腦區(qū)，看能否引起實驗小鼠的體溫和代謝率變化。

一開始他們并無把握，而且當時新冠疫情吃緊，購置各種實驗設備和材料很不方便，于是決定先用些簡易設備進行預實驗，看看方向是否正確。

2021年2月，研究人員網(wǎng)購了紅外測溫計等設備，搭建出一個簡易系統(tǒng)開始預實驗。

雖然有些前期準備和研究，但挫折還是不邀而至。

楊垚亨說，“前期調(diào)研發(fā)現(xiàn)，在小鼠控制冬眠的腦區(qū)，確實有可以感受超聲波的蛋白質(zhì)存在，所以我們覺得假設應該是成立的，但預實驗的時候，卻發(fā)現(xiàn)超聲刺激似乎沒什么作用。”

直到團隊準備放棄的時候，楊垚亨突然發(fā)現(xiàn)自己犯了一個“低級錯誤”——沒給小鼠剃毛。

預實驗只是要驗證一下想法，所以購買的紅外測溫計靈敏度較低。而鼠毛會將紅外探測信號全部遮擋。

發(fā)現(xiàn)問題后，楊垚亨找出疫情期間自助理發(fā)用的電動剃刀，將小鼠麻醉并進行“剃度”，等小鼠清醒后立刻開始實驗。

“當時就看到實驗結果非常robust（強勁、明顯）。我們一打開超聲，小鼠體溫馬上降了1℃多，陳紅老師和我們都非常興奮?！被貞浧鹉莻€關鍵時刻，楊垚亨的語氣仍難掩興奮，“因為、因為，怎么說好，我們第一次看到這么robust的結果，而且是用一種無損的方式，遠程控制小鼠進入這樣的狀態(tài)?！?/p>

方向雖然已經(jīng)明確，但通向目標的路依然艱辛。實際上，陳紅團隊長期在超聲波研究領域開疆拓土；楊垚亨也在這個領域深耕細耘了10年。

從靈感冒出，到開展預調(diào)研、預實驗，再到幸運地觀察到確定性結果。楊垚亨認為把握機會或抓住靈感就像捕魚，而大腦的思緒就是大海，“我們平時接收很多信息，也會有很多新想法從思緒中溜走。而科研人員要做的是用很長時間來編織一張‘知識的漁網(wǎng)’，只有當這張網(wǎng)夠大、夠密時，才能捕捉到靈感的‘大魚’”。

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陳紅（前右）團隊。受訪者供圖

從小鼠到大鼠，離人類冬眠更近一步

實驗中，該團隊將超聲發(fā)射裝置與自動化系統(tǒng)結合，構建出一套閉環(huán)反饋裝置：一次發(fā)射持續(xù)10秒超聲波脈沖，可使小鼠核心體溫下降3℃至4℃，心率減慢47%，氧氣消耗量明顯下降，它們的行為也變得不活躍。與此同時，這些小鼠的代謝途徑也發(fā)生改變：從利用碳水化合物和脂肪來產(chǎn)熱，轉變?yōu)閮H用脂肪，這說明小鼠已進入低能耗的蟄眠狀態(tài)。

90分鐘后，小鼠體溫逐漸回升，一旦達到34℃，小鼠蟄眠狀態(tài)閾值，裝置會再次發(fā)射超聲波脈沖。就這樣，小鼠可以一直保持低體溫、低代謝狀態(tài)。

實驗持續(xù)進行了24小時，在此期間，小鼠的體溫始終在32.95?±?0.45?℃，且沒有出現(xiàn)生理損傷或異常。

“目前我們沒有做更長時間的實驗，主要原因是這套裝置是個可穿戴式小頭盔，套在小鼠腦袋上發(fā)射超聲波。但它需要一種凝膠狀介質(zhì)，這種介質(zhì)暴露過久，會產(chǎn)生氣泡使超聲波衰減，所以沒有進行更長時間的實驗。”楊垚亨解釋說。

完成小鼠實驗后，研究人員又在大鼠身上展開了實驗。

不過，問題來了。小鼠大腦中存在控制冬眠的神經(jīng)環(huán)路，但大鼠幾乎不會進入任何類似冬眠的狀態(tài)，那么，它身上是否存在控制冬眠的神經(jīng)環(huán)路呢？科學家并不清楚。

“我們其實面臨一個基礎科學問題，就是不知道大鼠在演化過程中是否保留了這些神經(jīng)環(huán)路。”楊垚亨說，“如果不存在這樣的神經(jīng)環(huán)路，控制就無從談起了?！?/p>

幸運的是，他們在后續(xù)研究中發(fā)現(xiàn)，即使不冬眠動物體內(nèi)，該神經(jīng)環(huán)路可能依然存在，只是它一直處于關閉狀態(tài)。這為人類實現(xiàn)人工冬眠提供了可能。

“對比之前的文獻，我們發(fā)現(xiàn)超聲波誘導的人工冬眠狀態(tài)，非常接近自然界動物的冬眠狀態(tài)。”楊垚亨補充說，“但這只是觀察到一系列小鼠身體指標變化，它到底有多接近自然冬眠狀態(tài)，還需要進一步研究。”

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楊垚亨。受訪者供圖

弄清機理，或可破解“終極問題”

發(fā)現(xiàn)小鼠和大鼠的冬眠現(xiàn)象后，研究人員急切想知道，這其中存在的機理。他們想搞清楚，大腦中到底哪個蛋白能感受超聲波，并起到開關作用。

為此，該團隊和生物信息學家、代謝領域的專家合作，用最新的生物技術進行細胞測序，把被超聲激活的神經(jīng)元細胞篩選出來，然后分析該細胞上所有的蛋白質(zhì)RNA序列，檢測到底是哪個蛋白或離子通道過表達。

這又是個艱難的歷程。單細胞測序實驗、數(shù)據(jù)處理、優(yōu)化實驗設計、排除干擾因素，這一連串工作猶如“大海撈針”。經(jīng)過兩年多努力，他們找到這種名為trpm2的蛋白質(zhì)離子通道，確認其能感受超聲波并激活神經(jīng)元。

“知道人類是否有控制冬眠的神經(jīng)信號通路，對科學研究來說非常關鍵。”陳紅說，“如果人工冬眠在人身上可行，該超聲技術可以通過延緩病人的新陳代謝和生命活動，為危重病患爭取更多治療時間，從而提高他們的生存幾率?！?/p>

對于心肌梗死和中風等患者來說，發(fā)病時每分鐘的搶救都關乎生死。如果能讓患者進入類似冬眠的狀態(tài)來延緩新陳代謝過程，就可以爭取更多的生存機會。展望未來，人工冬眠甚至能讓“絕癥”患者長期處于低代謝狀態(tài)，等待新藥研發(fā)或醫(yī)療技術進步。

“這項聚焦超聲技術是無創(chuàng)的，因此更容易進行臨床轉化，進而幫助我們解決這些終極問題?！标惣t說。

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